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Upregulation of NR2F1 Induces Dormancy in Ovarian Cancer Cells and Promotes Their Resistance to Chemotherapeutic Agents
- Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences) Vol. 46, Issue 5, Pages: 794-805(2025)
- 作者机构：
南京医科大学附属苏州医院//苏州市立医院中心实验室，江苏 苏州215002
- 作者简介：
JU Songwen； E-mail： jusongwen@aliyun.com
- 基金信息：
DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0509
CLC： R737.31Received：19 June 2025，
Revised：2025-06-29，
Accepted：15 August 2025，
Published：20 September 2025
- 稿件说明：
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郭宁,居颂文.上调NR2F1诱导卵巢癌细胞休眠并增强其对化疗药物的抵抗力[J].中山大学学报（医学科学版）,2025,46(05):794-805.
GUO Ning,JU Songwen.Upregulation of NR2F1 Induces Dormancy in Ovarian Cancer Cells and Promotes Their Resistance to Chemotherapeutic Agents[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2025,46(05):794-805.
郭宁,居颂文.上调NR2F1诱导卵巢癌细胞休眠并增强其对化疗药物的抵抗力[J].中山大学学报（医学科学版）,2025,46(05):794-805. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0509.
GUO Ning,JU Songwen.Upregulation of NR2F1 Induces Dormancy in Ovarian Cancer Cells and Promotes Their Resistance to Chemotherapeutic Agents[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2025,46(05):794-805. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0509.
摘要
目的
2
探讨
NR2F1
分子介导的休眠卵巢癌（OC）细胞对化疗药物耐药的分子机制。
方法
2
利用GEPIA数据库分析OC患者中
NR2F1
分子的表达及其与患者总生存期的关系；采用慢病毒体外转染构建核受体亚家族2组F1（
NR2F1
）过表达的OC细胞株和对照细胞； CCK-8试剂盒检测OC细胞的增殖；实时荧光定量PCR（qRT-PCR）分析OC细胞中休眠相关分子基因mRNA的表达水平；蛋白质免疫印迹试验分析相关分子蛋白表达水平；台盼蓝排除法分析不同化疗药物作用下OC细胞的活力；Annexin V-FITC/PI双染法流式细胞术检测不同化疗药物作用下OC细胞的凋亡程度；采用转录组测序技术对
NR2F1
过表达的SKOV3细胞株进行分析，通过KEGG富集分析，找出差异表达基因在相关信号通路中的富集程度；qRT-PCR验证OC细胞中耐药相关分子mRNA表达水平；GEPIA数据库作基因相关分析进一步验证
NR2F1
的表达与不同耐药相关基因表达的相关性。
结果
2
在OC患者中，原发肿瘤组织中的
NR2F1
分子以较低水平表达，而
NR2F1
高表达的OC患者总生存期的较短。与对照组相比，
NR2F1
过表达的OC细胞株增殖能力明显下降，表达更高水平的休眠相关分子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白1B（
p27
）、分化型胚胎软骨基因-2（
DEC2
）、转化生长因子-β2（
TGF-β2
）和抗凋亡分子B淋巴细胞瘤-2基因（
BCL-2
），同时增殖相关分子肿瘤增殖抗原（
KI67
）表达下降。
NR2F1
过表达的OC细胞株对化疗药物的抵抗能力显著增强。转录组测序、KEGG富集分析结果显示，
NR2F1
介导的休眠OC细胞差异上调基因在磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）信号通路、黏着斑、细胞外基质-受体相互作用和调节干细胞多能性的信号通路中富集，差异下调基因富集在细胞周期等通路中。qRT-PCR验证结果显示，耐药相关分子驱动蛋白家族成员26B（
KIF26B
）、分泌性蛋白质酸性且富含半胱氨酸（
SPARC
）、胶原Ⅵ型α1链基因（
COL6A1
）、胶原Ⅴ型α2链基因（
COL5A2
）、卷曲同源物1（
FZD1
）和抑制素β亚基A基因（
INHBA
）在
NR2F1
过表达的OC细胞中表达上调。GEPIA数据库基因相关分析结果显示，OC肿瘤组织中
NR2F1
的表达与耐药相关基因
KIF26B
、
SPARC
、
COL6A1
、
COL5A2
、
FZD1
和
INHBA
的表达与存在正相关关系。
结论
2
本研究表明，激活
NR2F1
信号通路可诱导OC细胞休眠，同时调节OC细胞耐药，
NR2F1
介导的休眠OC细胞的耐药机制可能涉及PI3K-Akt信号通路和调节干细胞多能性的信号通路，并且与这些通路相关分子中耐药相关分子
KIF26B
、
SPARC
、
COL6A1
、
COL5A2
、
FZD1
和
INHBA
表达水平的升高密切相关。
Abstract
Objective
2
To explore the molecular mechanism of the chemo-resistance in
NR2F1
-mediated dormant ovarian cancer（OC） cells.
Methods
2
The expression of the
NR2F1
molecule in OC patients and its relationship with the overall survival of patients were analyzed using the GEPIA database. Nuclear receptor subfamily 2 group F member 1（
NR2F1
） overexpressed OC cell and control cell were constructed by lentivirus in vitro transfection. The proliferation of OC cells was analyzed by CCK-8 method. Real-time fluorescent quantitative PCR（qRT-PCR） was used to analyze the mRNA expression of dormancy-related molecular genes in OC cells. Western blot was performed to analyze the protein expression levels of related molecules. The viability of OC cells treated with different chemotherapy drugs was analyzed by trypan blue exclusion method. Annexin V-FITC/PI double-staining assay was used to detect the apoptosis of OC cells treated by different chemotherapy drugs. Transcriptome sequencing technology was used to analyze the differentially expressed genes in
NR2F1
overexpressed SKOV3 cell line， and the relevant signaling pathways were screened through KEGG enrichment analysis. qRT-PCR was performed to verified the mRNA expression level of drug resistance-related molecules in OC cells. The GEPIA database was used to further verify the correlation between the expression of
NR2F1
and the drug resistance-related genes.
Results
2
The
NR2F1
expression is low in the tumor tissues and the high expression of
NR2F1
correlates with poor overall survival in the OC patients. Compared with the control group， the proliferation ability of the
NR2F1
overexpressed OC cell lines was significantly reduced. The expression of dormancy-related molecules， cyclin-dependent kinase inhibitor 1B（
p27
）， differentiated embryonic cartilage gene-2（
DEC2
） and transforming growth factor-β2（
TGF-β2
）， increased significantly in the
NR2F1
overexpressed OC cell lines， and anti-apoptotic molecule B-cell lymphoma gene-2（
BCL-2
） also increased. In contrast， the expression of the proliferation-related molecule
KI67
was decreased. In addition， the
NR2F1
overexpressed OC cell lines significantly enhanced the resistance to chemotherapy drugs. Transcriptome sequencing and KEGG enrichment analysis showed that the upregulated genes in
NR2F1
overexpressed OC cells were enriched in phosphatidylinositol-3-kinase-protein kinase（PI3K-Akt） signaling pathway， focal adhesion pathway， extracellular matrix-receptor interactions and signaling pathways regulating pluripotency of stem cells， and the downregulated genes in
NR2F1
overexpressed OC cells were mainly enriched in cell cycle pathway. The results of qRT-PCR verification showed that drug resistance-related molecules kinesin family member 26B（
KIF26B
）
，
secreted protein acidic and rich in cysteine（
SPARC
）
，
collagen type Ⅵ alpha 1（
COL6A1
）
，
collagen type Ⅴ alpha 2 chain（
COL5A2
）
，
frizzled homolog 1（
FZD1）
and inhibin subunit beta A gene（
INHBA
） were up-regulated in
NR2F1
overexpressed OC cells. GEPIA database analysis showed that the expression of
NR2F1
in OC tumor tissues was positively correlated with the expression of drug resistance-related genes
KIF26B， SPARC， COL6A1， COL5A2， FZD1
and
INHBA
.
Conclusions
2
This study shows that upregulation of
NR2F1
may induce dormancy in OC cells and enhance their resistance to chemo-drugs. The
NR2F1
-mediated drug resistance of dormant OC cells might be associated with the PI3K-Akt signaling pathway and signaling pathways regulating pluripotency of stem cells， and closely related to the upregulation of
KIF26B， SPARC， COL6A1， COL5A2， FZD1
and
INHBA
.
关键词
Keywords
references
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