阿尔茨海默病血液蛋白标志物的研究进展

徐俊

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0502

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

阿尔茨海默病血液蛋白标志物的研究进展

老年性痴呆专题 | 更新时间：2024-02-19

- 阿尔茨海默病血液蛋白标志物的研究进展
- Research Progress in Blood-based Protein Biomarkers in Alzheimer's Disease
- 中山大学学报（医学科学版） 2021年42卷第5期页码：651-658
- 作者机构：
  
  首都医科大学附属北京天坛医院神经认知科，北京100070
- 作者简介：
  
  [ "徐俊，首都医科大学附属北京天坛医院主任医师，博士生导师，认知障碍方向学术带头人；北京市青年拔尖团队带头人，中华医学会肠外肠内营养分会脑健康营养协作组主委，中国卒中学会脑健康分会副主委，中国老年医学学会认知障碍分会副会长。先后主持国家自然科学基金课题4项、北京市科委青年拔尖团队项目1项、部省级课题20项。主要从事认知障碍疾病临床诊治和发病机制研究，相关成果以第一或通讯作者发表SCI论文29篇，中文核心期刊110余篇。获授权发明专利 2 项，软件著作权 4项，出版科普专著2部，参编/翻译专著6部，获得省级科研项目奖项3项。" ]
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(81870821;81471215.82071187);北京市青年拔尖人才支持计划(2018000021223TD08)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0502
  中图分类号： R74
- 收稿：2021-05-11，
  
  纸质出版：2021-09-20
- 稿件说明：
移动端阅览
徐俊.阿尔茨海默病血液蛋白标志物的研究进展[J].中山大学学报（医学科学版）,2021,42(05):651-658.

XU Jun.Research Progress in Blood-based Protein Biomarkers in Alzheimer's Disease[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2021,42(05):651-658.
徐俊.阿尔茨海默病血液蛋白标志物的研究进展[J].中山大学学报（医学科学版）,2021,42(05):651-658. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0502.

XU Jun.Research Progress in Blood-based Protein Biomarkers in Alzheimer's Disease[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2021,42(05):651-658. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0502.

摘要

阿尔茨海默病（AD）作为常见的中枢神经系统退行性疾病，早诊对其治疗非常重要。然而目前临床确诊需要进行有创的腰椎穿刺或昂贵的Aβ/Tau PET检查，导致早期诊断滞后。外周血因具有无创易获取、适于疾病追踪随访等优点，多年来研究一直努力在其中寻找AD的早期特异性生物标志物。但由于血液中脑源性蛋白的浓度较低，且易受到血浆基质蛋白的干扰，既往应用传统的酶联免疫吸附法（ELISA）对血液中AD相关蛋白检测的研究结果并不一致。近年来，一些超灵敏检测技术逐渐应用于AD血液蛋白标志物研究，有关结果表明血液中Aβ、p-Tau以及外泌体在AD的早期诊断、鉴别和预测等方面有潜在的应用价值。故本文对近5年来血液中AD蛋白标志物的研究进展进行综述，以提高对血液生物标志物在AD诊疗中的认识，并为其更好的早期应用于临床提供指导。

Abstract

Alzheimer's disease （AD） is a common degenerative disease of the central nervous system， and early diagnosis is very important for treatment. However， invasive lumbar puncture or expensive Aβ/Tau PET examination for definite diagnosis is required， which leads to a delay in early diagnosis. Because it is non-invasive and convenient to collect blood sample， researchers have been trying to find cost-effective early AD biomarkers in it. However， due to the low concentration of brain-derived proteins in the blood and the susceptibility to interference from plasma matrix proteins， research outcomes about AD-related protein biomarkers in blood detected with traditional enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） were not consistent. In recent years， ultra-sensitive technologies have been applied to AD biomarkers detection， in which results indicated that Aβ， p-Tau and exosomes in the blood was valuable to the diagnosis， differential diagnosis and prediction of AD. Therefore， this article reviewed the research progress in AD protein biomarkers in blood in the past 5 years， in order to improve the understanding of blood biomarkers in AD diagnosis and treatment， and provide guidance for early clinical application.

关键词

Keywords

references

Frisoni GB ， Winblad B ， O'Brien JT . Revised NIA-AA criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease： a step forward but not yet ready for widespread clinical use ［J］. Int Psychogeriatr ， 2011 ， 23 （ 8 ）： 1191 – 1196 .

Jack CR ， Bennett DA ， Blennow K ， et al . NIA-AA Research Framework： toward a biological definition of Alzheimer's disease ［J］. Alzheimers Dement ， 2018 ， 14 （ 4 ）： 535 – 562 .

Verberk IM ， Slot RE ， Verfaillie SC ， et al . Plasma amyloid as prescreener for the earliest Alzheimer pathological changes ［J］. Ann Neurol ， 2018 ， 84 （ 5 ）： 648 – 658 .

Blasko I ， Jellinger K ， Kemmler G ， et al . Conversion from cognitive health to mild cognitive impairment and Alzheimer's disease： prediction by plasma amyloid beta42， medial temporal lobe atrophy and homocysteine ［J］. Neurobiol Aging ， 2008 ， 29 （ 1 ）： 1 – 11 .

Mayeux R ， Honig LS ， Tang MX ， et al . Plasma Abeta40 and Abeta42 and Alzheimer's disease： relation to age， mortality， and risk ［J］. Neurology ， 2003 ， 61 （ 9 ）： 1185 – 1190 .

Hansson O ， Zetterberg H ， Vanmechelen E ， et al . Evaluation of plasma Abeta（40） and Abeta（42） as predictors of conversion to Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment ［J］. Neurobiol Aging ， 2010 ， 31 （ 3 ）： 357 – 367 .

Lopez OL ， Kuller LH ， Mehta PD ， et al . Plasma amyloid levels and the risk of AD in normal subjects in the Cardiovascular Health Study ［J］. Neurology ， 2008 ， 70 （ 19 ）： 1664 – 1671 .

Lewczuk P ， Kornhuber J ， Vanmechelen E ， et al . Amyloid beta peptides in plasma in early diagnosis of Alzheimer's disease： A multicenter study with multiplexing ［J］. Exp Neurol ， 2010 ， 223 （ 2 ）： 366 – 370 .

Fukumoto H ， Tennis M ， Locascio JJ ， et al . Age but not diagnosis is the main predictor of plasma amyloid beta-protein levels ［J］. Arch Neurol ， 2003 ， 60 （ 7 ）： 958 – 964 .

Zetterberg H . Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease-An update ［J］. J Neurosci Methods ， 2019 ， 319 ： 2 – 6 .

Landau SM ， Mintun MA ， Joshi AD ， et al . Amyloid deposition， hypometabolism， and longitudinal cognitive decline ［J］. Ann Neurol ， 2012 ， 72 （ 4 ）： 578 - 586 .

Snyder HM ， Carrillo MC ， Grodstein F ， et al . Developing novel blood-based biomarkers for Alzheimer's disease ［J］. Alzheimers Dement ， 2014 ， 10 （ 1 ）： 109 – 114 .

Janelidze S ， Stomrud E ， Palmqvist S ， et al . Plasma β-amyloid in Alzheimer's disease and vascular disease ［J］. Sci Rep ， 2016 ， 6 ： 26801 .

Startin CM ， Ashton NJ ， Hamburg S ， et al . Plasma biomarkers for amyloid， tau， and cytokines in Down syndrome and sporadic Alzheimer's disease ［J］. Alzheimers Res Ther ， 2019 ， 11 （ 1 ）： 26 .

Jiao F ， Yi F ， Wang Y ， et al . The validation of multifactor model of plasma Aβ 42 and total-Tau in combination with MoCA for diagnosing probable Alzheimer disease ［J］. Front Aging Neurosci ， 2020 ， 12 ： 212 .

Lue LF ， Sabbagh MN ， Chiu MJ ， et al . Plasma levels of Aβ 42 and Tau identified probable Alzheimer's dementia： Findings in two cohorts ［J］. Front Aging Neurosci ， 2017 ， 9 ： 226 .

Yang SY ， Chiu MJ ， Chen TF ， et al . Detection of plasma biomarkers using immunomagnetic reduction： A promising method for the early diagnosis of Alzheimer's disease ［J］. Neurol Ther ， 2017 ， 6 （ Suppl 1 ）： 37 – 56 .

Teunissen CE ， Chiu MJ ， Yang CC ， et al . Plasma amyloid-β （Aβ 42 ） correlates with cerebrospinal fluid Aβ 42 in Alzheimer's disease ［J］. J Alzheimers Dis ， 2018 ， 62 （ 4 ）： 1857 – 1863 .

Chiu MJ ， Chen TF ， Hu CJ ， et al . Nanoparticle-based immunomagnetic assay of plasma biomarkers for differentiating dementia and prodromal states of Alzheimer's disease - A cross-validation study ［J］. Nanomedicine ， 2020 ， 28 ： 102182 .

Koychev I ， Jansen K ， Dette A ， et al . Blood-based ATN biomarkers of Alzheimer's disease： A meta-analysis ［J］. J Alzheimers Dis ， 2021 ， 79 （ 1 ）： 177 – 195 .

Meyer S de ， Schaeverbeke JM ， Verberk IM ， et al . Comparison of ELISA- and SIMOA-based quantification of plasma Aβ ratios for early detection of cerebral amyloidosis ［J］. Alzheimers Res Ther ， 2020 ， 12 （ 1 ）： 162 .

Lin SY ， Lin KJ ， Lin PC ， et al . Plasma amyloid assay as a pre-screening tool for amyloid positron emission tomography imaging in early stage Alzheimer's disease ［J］. Alzheimers Res Ther ， 2019 ， 11 （ 1 ）： 111 .

Keshavan A ， Pannee J ， Karikari TK ， et al . Population-based blood screening for preclinical Alzheimer's disease in a British birth cohort at age 70 ［J］. Brain ， 2021 ， 144 （ 2 ）： 434 – 449 .

Ovod V ， Ramsey KN ， Mawuenyega KG ， et al . Amyloid β concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis ［J］. Alzheimers Dement ， 2017 ， 13 （ 8 ）： 841 – 849 .

Kaneko N ， Nakamura A ， Washimi Y ， et al . Novel plasma biomarker surrogating cerebral amyloid deposition ［J］. Proc Jpn Acad ， Ser B， Phys Biol Sci， 2014 ， 90 （ 9 ）： 353 – 364 .

Nakamura A ， Kaneko N ， Villemagne VL ， et al . High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease ［J］. Nature ， 2018 ， 554 （ 7691 ）： 249 – 254 .

Snitz BE ， Wang T ， Cloonan YK ， et al . Risk of progression from subjective cognitive decline to mild cognitive impairment： The role of study setting ［J］. Alzheimers Dement ， 2018 ， 14 （ 6 ）： 734 – 742 .

Chen TB ， Lee YJ ， Lin SY ， et al . Plasma Aβ 42 and total tau predict cognitive decline in amnestic mild cognitive impairment ［J］. Sci Rep ， 2019 ， 9 （ 1 ）： 13984 .

Dage JL ， Wennberg AM ， Airey DC ， et al . Levels of tau protein in plasma are associated with neurodegeneration and cognitive function in a population-based elderly cohort ［J］. Alzheimers Dement ， 2016 ， 12 （ 12 ）： 1226 – 1234 .

Mattsson N ， Zetterberg H ， Janelidze S ， et al . Plasma tau in Alzheimer disease ［J］. Neurology ， 2016 ， 87 （ 17 ）： 1827 – 1835 .

Fossati S ， Ramos Cejudo J ， Debure L ， et al . Plasma tau complements CSF tau and P-tau in the diagnosis of Alzheimer's disease ［J］. Alzheimers Dement （Amst）， 2019 ， 11 ： 483 – 492 .

Yang SY ， Chiu MJ ， Chen TF ， et al . Analytical performance of reagent for assaying tau protein in human plasma and feasibility study screening neurodegenerative diseases ［J］. Sci Rep ， 2017 ， 7 （ 1 ）： 9304 .

Ashton NJ ， Pascoal TA ， Karikari TK ， et al . Plasma p-tau231： a new biomarker for incipient Alzheimer's disease pathology ［J］. Acta Neuropathol ， 2021 ， 141 （ 5 ）： 709 – 724 .

Suárez-Calvet M ， Karikari TK ， Ashton NJ ， et al . Novel tau biomarkers phosphorylated at T181， T217 or T231 rise in the initial stages of the preclinical Alzheimer's continuum when only subtle changes in Aβ pathology are detected ［J］. EMBO Mol Med ， 2020 ， 12 （ 12 ）： e12921 .

Yang CC ， Chiu MJ ， Chen TF ， et al . Assay of plasma phosphorylated tau protein （Threonine 181） and total tau protein in early-stage Alzheimer's disease ［J］. J Alzheimers Dis ， 2018 ， 61 （ 4 ）： 1323 – 1332 .

Janelidze S ， Mattsson N ， Palmqvist S ， et al . Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease： relationship to other biomarkers， differential diagnosis， neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia ［J］. Nat Med ， 2020 ， 26 （ 3 ）： 379 – 386 .

Karikari TK ， Pascoal TA ， Ashton NJ ， et al . Blood phosphorylated tau181 as a biomarker for Alzheimer's disease： a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts ［J］. Lancet Neurol ， 2020 ， 19 （ 5 ）： 422 – 433 .

Benussi A ， Karikari TK ， Ashton N ， et al . Diagnostic and prognostic value of serum NfL and p-Tau181 in frontotemporal lobar degeneration ［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry ， 2020 ， 91 （ 9 ）： 960 – 967 .

Thijssen EH ， La Joie R ， Wolf A ， et al . Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration ［J］. Nat Med ， 2020 ， 26 （ 3 ）： 387 – 397 .

Palmqvist S ， Janelidze S ， Quiroz YT ， et al . Discriminative accuracy of plasma phospho-tau217 for Alzheimer disease vs other neurodegenerative Disorders ［J］. JAMA ， 2020 ， 324 （ 8 ）： 772 – 781 .

Brickman AM ， Manly JJ ， Honig LS ， et al . Plasma p-tau181， p-tau217， and other blood-based Alzheimer's disease biomarkers in a multi-ethnic， community study ［J］. Alzheimers Dement ， 2021 .

Mielke MM ， Hagen CE ， Xu J ， et al . Plasma phospho-tau181 increases with Alzheimer's disease clinical severity and is associated with tau- and amyloid-positron emission tomography ［J］. Alzheimers Dement ， 2018 ， 14 （ 8 ）： 989 – 997 .

Mielke MM ， Hagen CE ， Wennberg AM ， et al . Association of plasma total tau level with cognitive decline and risk of mild cognitive impairment or dementia in the Mayo Clinic study on aging ［J］. JAMA Neurol ， 2017 ， 74 （ 9 ）： 1073 – 1080 .

Lantero Rodriguez J ， Karikari TK ， Suárez-Calvet M ， et al . Plasma p-tau181 accurately predicts Alzheimer's disease pathology at least 8 years prior to post-mortem and improves the clinical characterisation of cognitive decline ［J］. Acta Neuropathol ， 2020 ， 140 （ 3 ）： 267 – 278 .

Moscoso A ， Grothe MJ ， Ashton NJ ， et al . Time course of phosphorylated-tau181 in blood across the Alzheimer's disease spectrum ［J］. Brain ， 2021 ， 144 （ 1 ）： 325 – 339 .

Tatebe H ， Kasai T ， Ohmichi T ， et al . Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology： pilot case-control studies including patients with Alzheimer's disease and down syndrome ［J］. Mol Neurodegener ， 2017 ， 12 （ 1 ）： 63 .

Barthélemy NR ， Horie K ， Sato C ， et al . Blood plasma phosphorylated-tau isoforms track CNS change in Alzheimer's disease ［J］. J Exp Med ， 2020 ， 217 （ 11 ）： e20200861 .

Mattsson-Carlgren N ， Janelidze S ， Palmqvist S ， et al . Longitudinal plasma p-tau217 is increased in early stages of Alzheimer's disease ［J］. Brain ， 2020 ， 143 （ 11 ）： 3234 – 3241 .

Frühbeis C ， Fröhlich D ， Krämer-Albers EM . Emerging roles of exosomes in neuron-glia communication ［J］. Front Physiol ， 2012 ， 3 ： 119 .

Winston CN ， Goetzl EJ ， Akers JC ， et al . Prediction of conversion from mild cognitive impairment to dementia with neuronally derived blood exosome protein profile ［J］. Alzheimers Dement （Amst）， 2016 ， 3 ： 63 – 72 .

Jia L ， Qiu Q ， Zhang H ， et al . Concordance between the assessment of Aβ 42 ， T-tau， and P-T181-tau in peripheral blood neuronal-derived exosomes and cerebrospinal fluid ［J］. Alzheimers Dement ， 2019 ， 15 （ 8 ）： 1071 – 1080 .

Jia L ， Zhu M ， Kong C ， et al . Blood neuro-exosomal synaptic proteins predict Alzheimer's disease at the asymptomatic stage ［J］. Alzheimers Dement ， 2021 ， 17 （ 1 ）： 49 – 60 .

Park JC ， Han SH ， Lee H ， et al . Prognostic plasma protein panel for Aβ deposition in the brain in Alzheimer's disease ［J］. Prog Neurobiol ， 2019 ， 183 ： 101690 .

许婷婷，郭鹏，张巍，王晓良 . 基于液质联用蛋白质组学技术的阿尔茨海默病血清生物标志物及生物信息学研究［J］. 药学学报 . 2020 ， 55 （ 07 ）： 1604 – 1613 .

Xu TT ， Guo P ， Zhang W ， et al . Serum biomarkers and bioinformatics of Alzheimer's disease based on LC-MS/MS proteomics ［J］. Acta Pharmaceutica Sinica ， 2020 ， 55 （ 7 ）： 1604 - 1613 .

浏览量

513

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

PET/CT技术在阿尔茨海默病诊疗研究中的进展

EGCG阻断HDAC6-PI3K/AKT/mTOR轴以激活自噬促进小胶质细胞清除Aβ

ω-3多不饱和脂肪酸防治阿尔茨海默病的研究进展