基因多态性对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响

李碧莲; 王思怡; 白雪; 刘瑶; 魏伟; 管宴萍; 钟国平; 宋兴荣

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0115

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基因多态性对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响

临床研究 | 更新时间：2024-02-19

- 基因多态性对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响
- Effects of Gene Polymorphism on the Pharmacokinetics of Sufentanil in Children with Congenital Heart Disease
- 中山大学学报（医学科学版） 2022年43卷第1期页码：124-132
- 作者机构：
  
  1.广州医科大学广州市妇女儿童医疗中心麻醉科，广东广州510120
  2.中山大学药学院临床药理研究所，广东广州510180
- 作者简介：
  
  李碧莲，硕士，副主任医师，研究方向：麻醉药理学，E-mail：13570226780@126.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(81901385);广州市妇女儿童医疗中心/广州市儿科研究所基金(IP-2019-011)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0115
  中图分类号： R969.2
- 收稿：2021-08-08，
  
  纸质出版：2022-01-20
- 稿件说明：
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李碧莲,王思怡,白雪等.基因多态性对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2022,43(01):124-132.

LI Bi-lian,WANG Si-yi,BAI Xue,et al.Effects of Gene Polymorphism on the Pharmacokinetics of Sufentanil in Children with Congenital Heart Disease[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2022,43(01):124-132.
李碧莲,王思怡,白雪等.基因多态性对先天性心脏病儿童舒芬太尼药代动力学的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2022,43(01):124-132. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0115.

LI Bi-lian,WANG Si-yi,BAI Xue,et al.Effects of Gene Polymorphism on the Pharmacokinetics of Sufentanil in Children with Congenital Heart Disease[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2022,43(01):124-132. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0115.

摘要

目的

探讨基因多态性对先天性心脏病儿童心脏介入手术中舒芬太尼（SUF）药代动力学的影响。

方法

选择年龄6~72月，ASA分级Ⅱ级并拟行心脏介入手术的患儿168例。使用丙泊酚2 mg·kg

-1

、SUF 0.3 μg·kg

-1

及苯磺顺阿曲库铵0.2 mg·kg

-1

行麻醉诱导，丙泊酚8 mg·kg

-1

·h

-1

维持麻醉。采用稀释采样法收集给予SUF后5、10、20、30、45、60、75、90 min的血液标本。使用UHPLC-MS/MS法测定血浆中SUF的药物浓度，并用Phoenix WinNonlin

软件计算药代动力学参数。基因型检测采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱进行检测。应用SNPStats对基因型数据和药代动力学数据进行分析，选择赤池信息量准则数值最小的模型为最优模型。

结果

共纳入可能影响SUF药代动力学和药效学相关的靶点、代谢酶、转运体及通路相关的9个基因中30个单核苷酸多态性位点。发现基因

ABCG2

rs2054576和

OPRM1

rs4870266与SUF药物暴露量相关

（P

0.05）；

OPRM1

rs2236257与SUF表观分布容积相关

（P

0.05）；

CYP3A4

rs2246709和

OPRM1

rs2236257，rs4870266与SUF药物清除率相关

（P

0.05）。

结论

在儿童先天性心脏病介入手术中，

ABCG2

rs2054576，

CYP3A4

rs2246709和

OPRM1

rs2236257，rs4870266的基因多态性可显著地影响SUF的药代动力学变化。

Abstract

Objective

To investigate the effects of gene polymorphism on the pharmacokinetics of sufentanil （SUF） in children with congenital heart disease undergoing interventional cardiac surgery.

Methods

A total of 168 ASA grade Ⅱ patients aged 6~72 months and scheduled for interventional cardiac surgery were enrolled into the study. Anesthesia was induced by using propofol 2 mg·kg

-1

， SUF 0.3 μg·kg

-1

and cisatracurium besilate 0.2 mg·kg

-1

Propofol 8 mg·kg

-1

·h

-1

was administered to maintain anesthesia. Blood samples were collected at 5， 10， 20， 30， 45， 60， 75， 90 min after administration of SUF by dilution sampling method. Plasma concentration of sufentanil was determined by UHPLC-MS/MS method and pharmacokinetic parameters were calculated by Phoenix Winnonlintm

software. The genotypes were detected by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry （MALDI-TOF MS）. The genotypes and pharmacokinetic data were analyzed by SNPStats software and the model with the smallest value of Akaike information criterion was chosen as the best model.

Results

Thirty single nucleotide polymorphisms （SNPs） in 9 genes possibly involved in pharmacokinetics， pharmacodynamics related targets， metabolic enzymes， transporters and pathways of SUF were examined.

ABCG2

rs2054576 and

OPRM1

rs4870266 were found to be related to area under the curve （AUC）（

0.05）.

OPRM1

rs2236257 was correlated with the apparent volume of distribution （V

）（

0.05）.

CYP3A4

rs2246709，

OPRM1

rs2236257 and

rs4870266 were associated with the drug clearance rate （CL）（

0.05）.

Conclusion

Gene polymorphisms of

ABCG2

rs2054576，

CYP3A4

rs2246709 and

OPRM1

rs2236257， rs4870266 could significantly affect the pharmacokinetics of SUF in children undergoing interventional cardiac surgery.

关键词

Keywords

references

Peng ZL ， Yu BW . Hemodynamic changes induce by anesthesia in sufentanil and fentanyl during coronary artery bypass surgery ［J］. Chin J Anesthesiol ， 2004 ， 24 （ 3 ）： 218 - 219 .

Zeilmaker-Roest GA ， van Saet A ， van Rosmalen J ， et al . Potentially clinically relevant concentrations of Cefazolin， midazolam， propofol， and sufentanil in auto-transfused blood in congenital cardiac surgery ［J］. J Cardiothorac Surg ， 2018 ， 13 （ 1 ）： 64 .

Xue FS ， Xu YC ， Liu Y ， et al . Different small-dose sufentanil blunting cardiovascular responses to laryngoscopy and intubation in children： a randomized， double-blind comparison ［J］. Br J Anaesth ， 2008 ， 100 （ 5 ）： 717 - 723 .

Soulard A ， Babre F ， Bordes M ， et al . Optimal dose of sufentanil in children for intubation after sevoflurane induction without neuromuscular block ［J］. Br J Anaesth ， 2009 ， 102 （ 5 ）： 680 - 685 .

Zhao Z ， Lv B ， Zhao X ， et al . Effects of OPRM1 and ABCB1 gene polymorphisms on the analgesic effect and dose of sufentanil after thoracoscopic-assisted radical resection of lung cancer ［J］. Biosci Rep ， 2019 ， 39 （ 1 ）： BSR20181211 .

Crews KR ， Monte AA ， Huddart R ， et al . Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP2D6， OPRM1， and COMT genotypes and select opioid therapy ［J］. Clin Pharmacol Ther ， 2021 ， 110 （ 4 ）： 888 - 896 .

Mamie C ， Rebsamen MC ， Morris MA ， et al . First evidence of a polygenic susceptibility to pain in a pediatric cohort ［J］. Anesth Analg ， 2013 ， 116 （ 1 ）： 170 - 177 .

Li J ， Wei Z ， Zhang J ， et al . Candidate gene analyses for acute pain and morphine analgesia after pediatric day surgery： African American versus European Caucasian ancestry and dose prediction limits ［J］. Pharmacogenomics J ， 2019 ， 19 （ 6 ）： 570 - 581 .

Zhang XY ， Liang YX ， Wen CLet al . Effect of ABCB1 C3435T genetic polymorphism on efficacy of postoperative analgesia ［J］. Chin J Anesthesiol ， 2019 ， 9 （ 39 ）： 1085 - 1087 .

Guan Y ， Li B ， Wei W ， et al . Quantitative ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry for determination of dexmedetomidine in pediatric plasma samples： correlation with genetic polymorphisms ［J］. Biomed Chromatogr ， 2019 ， 33 （ 12 ）： e4683 .

Landau R ， Liu SK ， Blouin JL ， et al . The effect of OPRM1 and COMT genotypes on the analgesic response to intravenous fentanyl labor analgesia ［J］. Anesth Analg ， 2013 ， 116 （ 2 ）： 386 - 391 .

Walter C ， Lotsch J . Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment ［J］. Pain ， 2009 ， 146 （ 3 ）： 270 - 275 .

Befort K ， Filliol D ， Decaillot FM ， et al . A single nucleotide polymorphic mutation in the human mu-opioid receptor severely impairs receptor signaling ［J］. J Biol Chem ， 2001 ， 276 （ 5 ）： 3130 - 3137 .

De Capraris A ， Cinnella G ， Marolla A ， et al . Micro opioid receptor A118G polymorphism and post-operative pain： opioids' effects on heterozygous patients ［J］. Int J Immunopathol Pharmacol ， 2011 ， 24 （ 4 ）： 993 - 1004 .

Skrobik Y ， Leger C ， Cossette M ， et al . Factors predisposing to coma and delirium： fentanyl and midazolam exposure； CYP3A5， ABCB1， and ABCG2 genetic polymorphisms； and inflammatory factors ［J］. Crit Care Med ， 2013 ， 41 （ 4 ）： 999 - 1008 .

Lundeberg S ， Roelofse JA . Aspects of pharmacokinetics and pharmacodynamics of sufentanil in pediatric practice ［J］. Paediatr Anaesth ， 2011 ， 21 （ 3 ）： 274 - 279 .

Zhang H ， Chen M ， Wang X ， et al . Patients with CYP3A4*1G genetic polymorphism consumed significantly lower amount of sufentanil in general anesthesia during lung resection ［J］. Medicine （Baltimore）， 2017 ， 96 （ 4 ）： e6013 .

Lv J ， Liu F ， Feng N ， et al . CYP3A4 gene polymorphism is correlated with individual consumption of sufentanil ［J］. Acta Anaesthesiol Scand ， 2018 ， 62 （ 10 ）： 1367 - 1373 .

Clark AK ， Staniland AA ， Marchand F ， et al . P2X7-dependent release of interleukin-1beta and nociception in the spinal cord following lipopolysaccharide ［J］. J Neurosci ， 2010 ， 30 （ 2 ）： 573 - 582 .

Ide S ， Nishizawa D ， Fukuda K ， et al . Haplotypes of P2RX7 gene polymorphisms are associated with both cold pain sensitivity and analgesic effect of fentanyl ［J］. Mol Pain ， 2014 ， 10 （ 12 ）： 75 .

Zheng C ， Wang J ， Xie S . P2RX7 Gene rs1718125 polymorphism is related with postoperative pain and fentanyl intake in esophageal cancer patients ［J］. Pharmgenomics Pers Med ， 2020 ， 13 （ 11 ）： 585 - 589 .

Ma J ， Li W ， Chai Q ， et al . Correlation of P2RX7 gene rs1718125 polymorphism with postoperative fentanyl analgesia in patients with lung cancer ［J］. Medicine （Baltimore）， 2019 ， 98 （ 7 ）： e14445 .

Chen ML ， Cao H ， Chu YX ， et al . Role of P2X7 receptor-mediated IL-18/IL-18R signaling in morphine tolerance： multiple glial-neuronal dialogues in the rat spinal cord ［J］. J Pain ， 2012 ， 13 （ 10 ）： 945 - 958 .

Devlin JW ， Roberts RJ . Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU： benzodiazepines， propofol， and opioids ［J］. Anesthesiol Clin ， 2011 ， 29 （ 4 ）： 567 - 585 .

严丽，李永胜 . 新型冠状病毒肺炎重症患者的识别和处理策略［J］. 新医学， 2020 ， 51 （ 3 ）： 161 - 167 .

Yan L ， Li YS . Identification and treatment strategy for severe cases of New Coronavirus pneumonia ［J］. J New Med ， 2020 ， 51 （ 3 ）： 161 - 167 .

Elkomy MH ， Drover DR ， Hammer GB ， et al . Population pharmacokinetics of ketamine in children with heart disease ［J］. Int J Pharm ， 2015 ， 478 （ 1 ）： 223 - 231 .

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