中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究

黄颖; 谢杰; 郑诗瑶; 唐佳; 郭奕斌

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0307

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究

基础研究 | 更新时间：2024-02-19

- 中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究
- The Correlation Study of Phenotype and Genotype of a Rare SEDT Family in South China
- 中山大学学报（医学科学版） 2022年43卷第3期页码：392-399
- 作者机构：
  
  1.中山大学中山医学院医学遗传室,广东广州510080
  2.中山大学医学院医学遗传室,广东深圳 518107
  3.广东省生殖科学研究所,广东广州 510600
  4.广州盛安精准医学研究院,广东广州 510799
- 作者简介：
  
  黄颖，硕士生，研究方向：遗传性骨病的分子诊断，E-mail：huangy626@mail2.sysu.edu.cn
  ，共同第一作者；
- 基金信息：
  
  中山大学同创智慧医疗交叉学科人才培养基金(76160-3090319);闽粤合作科研基金(71010025)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0307
  中图分类号： R394.3
- 收稿：2022-03-07，
  
  纸质出版：2022-05-20
- 稿件说明：
移动端阅览
黄颖,谢杰,郑诗瑶等.中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究[J].中山大学学报（医学科学版）,2022,43(03):392-399.

HUANG Ying,XIE Jie,ZHENG Shi-yao,et al.The Correlation Study of Phenotype and Genotype of a Rare SEDT Family in South China[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2022,43(03):392-399.
黄颖,谢杰,郑诗瑶等.中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究[J].中山大学学报（医学科学版）,2022,43(03):392-399. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0307.

HUANG Ying,XIE Jie,ZHENG Shi-yao,et al.The Correlation Study of Phenotype and Genotype of a Rare SEDT Family in South China[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2022,43(03):392-399. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2022.0307.

摘要

目的

揭示一罕见遗传性矮小症家系的分子发病机制，阐明患者表型和基因型的相关性，为今后的产前、植入前基因诊断奠定基础。

方法

在临床初诊、系谱分析的基础上，首先采用高通量测序技术对先证者及其家庭核心成员的DNA样品进行全外显子组测序。通过生信分析找出候选基因，在确定候选基因及其新变异后，采用PCR、Sanger测序、RT-PCR、q-PCR等方法对该新变异的致病性进行系列鉴定。

结果

通过全外测序、Sanger测序验证和生物信息分析，确定

TRAPPC2

基因及其携带的 c.94 del G突变为本病最可能的致病基因突变；通过RT-PCR，排除了IVS as（-1） del G的可能；通过q-PCR检测，证实该突变导致患者和携带者的

TRAPPC2

基因表达量显著低于正常人群（

0.01），且蛋白高级结构预测分析显示正常蛋白和突变蛋白的空间结构存在明显差异。根据ACMG的标准，确定为致病性突变。

结论

先证者所患疾病为XR型迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDT），

TRAPPC2

基因的c.94 del G， p.D32T， fsX6是一还未报道的新致病突变，是患者发病的内在原因，其基因型和表型有显著的相关性。该研究进一步丰富了

TRAPPC2

基因的突变谱，为今后的早期诊防和优生优育打下了良好基础。

Abstract

Objective

To reveal the molecular pathogenesis of a family with hereditary dwarfism and the correlation between phenotype and genotype， so as to lay a foundation for prenatal and preimplantation gene diagnosis in the future.

Methods

On the basis of preliminary clinical diagnosis and pedigree analysis， the DNA samples of the proband and his family core members were sequenced by next generation sequencing. The candidate genes were identified by bioinformatics analysis. After the candidate genes and their novel variants were identified， the pathogenicity of the novel variants was identified by PCR， Sanger sequencing， RT-PCR， q-PCR and other methods.

Results

Through whole exon sequencing， Sanger sequencing and bioinformatics analysis， it was confirmed that

TRAPPC2

gene and its c.94 del G mutation were the most likely pathogenic mutations in the disease， and the possibility of IVS as （-1） del G was ruled out by RT-PCR. Through q-PCR detection， it was confirmed that the

TRAPPC2

gene expression of patients and carriers was significantly lower than that of normal people （

＜0.01）， and the advanced structure prediction analysis of protein showed that there was a significant difference in the spatial structure of normal protein and mutant protein. According to the criteria of ACMG guidelines， it was identified as pathogenic mutation.

Conclusions

The disease of the proband is delayed spondyloepiphyseal dysplasia tarda （SEDT） of XR， and the c.94 del G， p.D32T， fxX6 of

TRAPPC2

is a novel pathogenic mutation that has not been reported， which is the internal cause of the disease， and there is a significant correlation between genotype and phenotype. This study has further enriched the mutation spectrum of

TRAPPC2

gene and laid a good foundation for future eugenics and early disease prevention.

关键词

Keywords

references

Wynne-Davies R ， Gormley J . The prevalence of skeletal dysplasias. An estimate of their minimum frequency and the number of patients requiring orthopaedic care ［J］. J Bone Joint Surg Br ， 1985 ， 67 （ 1 ）： 133 – 137 .

Whyte MP ， Gottesman GS ， Eddy MC ， et al . X-linked recessive spondyloepiphyseal dysplasia tarda. Clinical and radiographic evolution in a 6-generation kindred and review of the literature ［J］. Medicine （Baltimore）， 1999 ， 78 （ 1 ）： 9 – 25 .

Matsui Y ， Yasui N ， Ozono K ， et al . Loss of the SEDL gene product （sedlin） causes X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda： identification of a molecular defect in a Japanese family ［J］. Am J Med Genet ， 2001 ， 99 （ 4 ）： 328 - 330 .

Christie PT ， Curley A ， Nesbit MA ， et al . Mutational analysis in X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda ［J］. J Clin Endocrinol Metab ， 2001 ， 86 （ 7 ）： 3233 - 3236

Lyon MF ， Sybert VP ， Ross JL ， et al . X-chromosome inactivation and human genetic disease ［J］. Acta Pediatr Suppl ， 2002 ， 91 （ 439 ）： 107 - 112 .

Gedeon AK ， Tiller GE ， Le Merrer M ， et al . The molecular basis of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda ［J］. Am J Hum Genet ， 2001 ， 68 （ 6 ）： 1386 - 1397 .

Savarirayan R ， Thompson E ， Gecz J . Spondyloepiphyseal dysplasia tarda （SEDL， MIM #313400）［J］. Eur J Hum Genet ， 2003 ， 11 （ 9 ）： 639 - 642

Venditti R ， Scanu T ， Santoro M ， et al . Sedlin controls the ER export of procollagen by regulating the Sar1 cycle ［J］. Science ， 2012 ， 337 （ 6102 ）： 1668 - 1672 .

Bar-Yosef U ， Ohana E ， Hershkovitz E ， et a1 . X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda： a novel SEDL mutation in a Jewish Ashkenazi family and clinical intervention considerations ［J］. Am J Med Genet A ， 2004 ， 125A（ 1 ）： 45 - 48 .

Guo H ， Xu X ， Wang K ， et al . A novel RNA-splicing mutation in TRAPPC2 gene causing x-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a large Chinese family ［J］. J Genet ， 2009 ， 88 （ 1 ）： 87 - 91 .

崔英霞，夏欣一，杨滨，等 . 先天性脊柱骨骺发育不良的产前快速分子诊断［J］. 医学研究生学报， 2008 ， 21 （ 10 ）： 1049 - 1052

Cui YX ， Xia XY ， Yang B ， et al . Rapid molecular prenatal diagnosis of spondyle opiphyseal dysplasia congenita by nested SSP-PCR assay ［J］. J Med Grad ， 2008 ， 21 （ 10 ）： 1049 - 1052 .

Li H ， Durbin R . Fast and accurate short read alignment with burrows-wheeler transform ［J］. Bioinformatics ， 2009 ， 25 （ 14 ）： 1754 – 1760 .

McKenna A ， Hanna M ， Banks E ， et al . The Genome Analysis Toolkit： a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data ［J］. Genome Res ， 2010 ， 20 （ 9 ）： 1297 – 1303 .

Li MX ， Gui HS ， Kwan JS ， et al . A comprehensive framework for prioritizing variants in exome sequencing studies of mendelian diseases ［J］. Nucleic Acids Res ， 2012 ， 40 （ 7 ）： e53 .

Li M ， Li J ， Li MJ ， et al . Robust and rapid algorithms facilitate large-scale whole genome sequencing downstream analysis in an integrative framework ［J］. Nucleic Acids Res ， 2017 ， 45 （ 9 ）： e75 .

Chenna R ， Sugawara H ， Koike T ， et al . Multiple sequence alignment with the clustal series of programs ［J］. Nucleic Acids Res ， 2003 ， 31 （ 13 ）： 3497 - 3500 .

Biasini M ， Bienert S ， Waterhouse A ， et al . SWISS-MODEL： modelling protein tertiary and quaternary structure using evolutionary information ［J］. Nucleic Acids Res ， 2014 ， 42 （ Web Server issue ）： W252 - 258 .

Riggs ER ， Andersen EF ， Cherry AM ， et al . Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants： a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics （ACMG） and the clinical genome resource （ClinGen）［J］. Genet Med ， 2020 ， 22 （ 2 ）： 245 - 257 .

王秋菊，沈亦平，邬玲仟，等 . 遗传变异分类标准与指南［J］. 中国科学：生命科学， 2017 ， 47 （ 6 ）： 668 - 688 .

Wang QJ ， Shen YP ， Wu LQ ， et al . Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants ［J］. Sci Sin （Vitae）， 2017 ， 47 （ 6 ）： 668 - 688 .

Gedeon AK ， Colley A ， Jamieson R ， et al . Identification of the gene （ SEDL ） causing X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda ［J］. Nat. Genet ， 1999 ， 22 （ 4 ）： 400 - 404 .

Zong M ， Wu XG ， Chan CW ， et al . The adaptor function of TRAPPC2 in mammalian TRAPPs explains TRAPPC2-associated SEDT and TRAPPC9-associated congenital intellectual disability ［J］. PloS One ， 2011 ， 6 （ 8 ）： e23350 .

Ryu H ， Park J ， Chae H ， et al . X-Linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda： identification of a TRAPPC2 mutation in a Korean pedigree ［J］. Ann Lab Med ， 2012 ， 32 （ 3 ）： 234 - 237 .

Gecz J ， Hillman MA ， Gedeon AK ， et al . Gene structure and expression study of the SEDL gene for spondyloepiphyseal dysplasia tarda ［J］. Genomics ， 2000 ， 69 （ 2 ）： 242 - 251 .

Mackenzie JJ ， Fitzpatrick J ， Babyn P ， et al . X linked spondyloepiphyseal dysplasia： a clinical， radiological， and molecular study of a large kindred ［J］. J Med Genet ， 1996 ， 33 （ 10 ）： 823 - 828 .

高超，王怀立，罗强，等 . X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良基因逃避X染色体失活与临床表型的关系［J］. 实用儿科临床杂志， 2005 （ 10 ）： 1009 - 1010 .

GAO Q ， WANG HK ， LUO Q ， et al . Relationship between spondyloppiphyseal dysplasia tarda gene escaping X chromosome inactivation and spondyloppiphyseal dysplasia tarda phenotype ［J］. J Appl Clin Pediatr ， 2005 （ 10 ）： 1009 - 1010 .

浏览量

504

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

中国南方三个Hunter综合征家系的病因学研究

Maroteaux-Lamy综合征的ARSB基因分析及新突变的致病性鉴定