鞘内注射2R， 6R-HNK缓解雌性小鼠的神经病理性疼痛

刘安然; 林震嘉; 彭湘格; 李莹; 郑钰凡; 谈智; 周利君; 冯霞

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20230523.002

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鞘内注射2R， 6R-HNK缓解雌性小鼠的神经病理性疼痛

基础研究 | 更新时间：2024-02-19

- 鞘内注射2R， 6R-HNK缓解雌性小鼠的神经病理性疼痛
- Analgesic Effect of Intrathecal 2R， 6R-HNK on Neuropathic Pain in Female Mice
- 中山大学学报（医学科学版） 2023年44卷第4期页码：607-616
- 作者机构：
  
  1.中山大学附属第一医院麻醉疼痛科，广东广州 510080
  2.中山大学中山医学院生理教研室//中山大学疼痛研究中心，广东广州 510080
- 作者简介：
  
  刘安然，研究方向：慢性疼痛的机制研究，E-mail：liua.anran@outlook.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(81870829;62175263;82071224);广东省科技厅基础与应用基础研究基金(2019B1515120054)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20230523.002
  中图分类号： R758.31
- 纸质出版日期：2023-07-20，
  
  收稿日期：2023-03-25，
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刘安然,林震嘉,彭湘格等.鞘内注射2R， 6R-HNK缓解雌性小鼠的神经病理性疼痛[J].中山大学学报（医学科学版）,2023,44(04):607-616.

LIU An-ran,LIN Zhen-jia,PENG Xiang-ge,et al.Analgesic Effect of Intrathecal 2R， 6R-HNK on Neuropathic Pain in Female Mice[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2023,44(04):607-616.
刘安然,林震嘉,彭湘格等.鞘内注射2R， 6R-HNK缓解雌性小鼠的神经病理性疼痛[J].中山大学学报（医学科学版）,2023,44(04):607-616. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20230523.002.

LIU An-ran,LIN Zhen-jia,PENG Xiang-ge,et al.Analgesic Effect of Intrathecal 2R， 6R-HNK on Neuropathic Pain in Female Mice[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2023,44(04):607-616. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20230523.002.

摘要

目的

初步探究鞘内注射2R， 6R-羟化去甲氯胺酮（2R， 6R-HNK）对慢性神经病理性疼痛（CNP）的镇痛作用及其机制。

方法

采用坐骨神经选择性损伤（SNI）诱导的CNP模型。将雌性小鼠随机分不同组：假手术或SNI术后3 周或术前30 min/1 d给予溶剂、2R， 6R-HNK、S-ketamine（10 mg/kg腹腔注射或7、21 μmol/L鞘内注射）（每组3 ~ 7只）。采用机械缩足阈值（PWT）和镇痛效率评估2R， 6R-HNK的治疗或预防效果。再用免疫荧光和RT-PCR方法检测背根神经节（DRG）和脊髓背角中蛋白转录及表达水平，并探讨其可能的作用机制。

结果

鞘内注射2R， 6R-HNK剂量依赖地缓解雌性小鼠SNI建模3 周的双侧机械痛敏；其中21 μmol/L 2R， 6R-HNK的镇痛效率达峰时间为2 d，峰值为（75.32±7.69）%。预先鞘内2R， 6R-HNK还能延迟SNI诱导双侧机械痛敏产生2 ~ 3 d。机制上，2R， 6R-HNK预处理不仅显著抑制SNI引起的双侧DRG和脊髓背角浅层神经元异常兴奋，还下调DRG内降钙素基因相关肽（CGRP）及脑源性神经生长因子（BDNF）的高表达。

结论

鞘内注射2R， 6R-HNK通过抑制上行痛觉通路神经元异常兴奋并下调DRG神经元CGRP和BDNF表达从而对CNP产生镇痛作用。

Abstract

Objective

To investigate the analgesic action and mechanism of intrathecal 2R， 6R-hydroxynorketamine （2R， 6R-HNK） on spared nerve injury （SNI）-induced chronic neuropathic pain （CNP） in female mice.

Methods

SNI was used to establish acute and chronic CNP models in female mice. The mice were randomly divided into different groups with administration of vehicle， 2R， 6R-HNK or S-ketamine （10 mg/kg intraperitoneal injection/i.p. or 7， 21 μmol/L intrathecal injection/i.t.） at 3 weeks after or 30 min/1 d before operation （

= 3 - 7 mice/group）. The curative or preventive effect of 2R， 6R-HNK was evaluated by mechanical paw withdrawal threshold （PWT） and the analgesic efficiency. Finally， immunofluorescence and RT-PCR of dorsal root ganglion （DRG） and spinal dorsal horn （SDH） were used to explore the possible mechanisms.

Results

Compared with vehicle， intrathecal injection of 2R， 6R-HNK largely reversed SNI-induced bilateral mechanical allodynia in a delayed-and-dose-dependent way. Among them， 21 μmol/L 2R， 6R-HNK reached its maximum analgesic efficiency （75.32±7.69） % at 2 d. Pre-intrathecal delivery of 2R， 6R-HNK also delayed the development of bilateral mechanical hypersensitivity 2 - 3 d induced by SNI. Mechanically， 2R， 6R-HNK reversed not only the abnormal excitability of neurons in bilateral DRG and superficial SDH， but also the upregulation of calcitonin gene-related peptide （CGRP） and brain-derived nerve growth factor （BDNF） in DRG.

Conclusion

Intrathecal administration of 2R， 6R-HNK exerts an analgesic effect against CNP， probably via suppressing abnormal neuronal excitability in ascending pain pathway as well as down-regulating CGRP and BDNF expression in DRG neurons.

关键词

神经病理性疼痛2R，6R-羟化去甲氯胺酮背根神经节降钙素基因相关肽

Keywords

neuropathic pain2R， 6R-hydroxynorketamine （2R， 6R-HNK）dorsal root ganglioncalcitonin gene-related peptide （CGRP）

references

Treede RD， Rief W， Barke A， et al. Chronic pain as a symptom or a disease： the IASP classification of chronic pain for the international classification of diseases （ICD-11）［J］. Pain， 2019， 160（1）： 19-27.

Scholz J， Finnerup NB， Attal N， et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11： chronic neuropathic pain［J］. Pain， 2019， 160（1）： 53-59.

Pricope CV， Tamba BI， Stanciu GD， et al. The roles of imaging biomarkers in the management of chronic neuropathic pain［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（21）： 13038.

Mercer Lindsay N， Chen C， Gilam G， et al. Brain circuits for pain and its treatment［J］. Sci Transl Med， 2021， 13（619）： eabj7360.

Cohen SP， Vase L， Hooten WM. Chronic pain： an update on burden， best practices， and new advances［J］. Lancet， 2021， 397（10289）： 2082-2097.

Zanos P， Moaddel R， Morris PJ， et al. Ketamine and ketamine metabolite pharmacology： insights into therapeutic mechanisms［J］. Pharmacol Rev， 2018， 70（3）： 621-660.

Henter ID， Park LT， Zarate CA， Jr. Novel glutamatergic modulators for the treatment of mood disorders： current status［J］. CNS Drugs， 2021， 35（5）： 527-543.

Moaddel R， Abdrakhmanova G， Kozak J， et al. Sub-anesthetic concentrations of （R， S）-ketamine metabolites inhibit acetylcholine-evoked currents in alpha7 nicotinic acetylcholine receptors［J］. Eur J Pharmacol， 2013， 698（1-3）： 228-234.

Highland JN， Zanos P， Riggs LM， et al. Hydroxynorketamines： pharmacology and potential therapeutic applications［J］. Pharmacol Rev， 2021， 73（2）： 763-791.

Kroin JS， Das V， Moric M， et al. Efficacy of the ketamine metabolite （2R， 6R）-hydroxynorketamine in mice models of pain［J］. Reg Anesth Pain Med， 2019， 44（1）： 111-117.

Yost JG， Wulf HA， Browne CA， et al. Antinociceptive and analgesic effects of （2R， 6R）-hydroxynorketamine［J］. J Pharmacol Exp Ther， 2022， 382（3）： 256-265.

Yost JG， Browne CA， Lucki I. （2R， 6R）-hydroxynorketamine（HNK） reverses mechanical hypersensitivity in a model of localized inflammatory pain［J］. Neuropharmacology， 2022， 221： 109276.

Goswami N， Aleem M， Manda K. Intranasal （2R， 6R）-hydroxynorketamine for acute pain： behavioural and neurophysiological safety analysis in mice［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2023， 50（2）： 169-177.

Carrier N， Kabbaj M. Sex differences in the antidepressant-like effects of ketamine［J］. Neuropharmacology， 2013， 70： 27-34.

Franceschelli A， Sens J， Herchick S， et al. Sex differences in the rapid and the sustained antidepressant-like effects of ketamine in stress-naive and "depressed" mice exposed to chronic mild stress［J］. Neuroscience， 2015， 290： 49-60.

Zanos P， Moaddel R， Morris PJ， et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites［J］. Nature， 2016， 533（7604）： 481-486.

Lumsden EW， Troppoli TA， Myers SJ， et al. Antidepressant-relevant concentrations of the ketamine metabolite （2R， 6R）-hydroxynorketamine do not block NMDA receptor function［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2019， 116（11）： 5160-5169.

Deuis JR， Dvorakova LS， Vetter I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents［J］. Front Mol Neurosci， 2017， 10： 284.

Zhou LJ， Peng J， Xu YN， et al. Microglia are indispensable for synaptic plasticity in the spinal dorsal horn and chronic pain［J］. Cell Rep， 2019， 27（13）： 3844-3859. e6.

Decosterd I， Woolf CJ. Spared nerve injury： an animal model of persistent peripheral neuropathic pain［J］. Pain， 2000， 87（2）： 149-158.

Lilius TO， Viisanen H， Jokinen V， et al. Interactions of （2S， 6S；2R， 6R）-hydroxynorketamine， a secondary metabolite of （R， S）-ketamine， with morphine［J］. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2018， 122（5）： 481-488.

Laffleur F， Bauer B. Progress in nasal drug delivery systems［J］. Int J Pharm， 2021， 607： 120994.

Zanos P， Highland JN， Liu X， et al. （R）-ketamine exerts antidepressant actions partly via conversion to （2R， 6R）-hydroxynorketamine， while causing adverse effects at sub-anaesthetic doses［J］. Br J Pharmacol， 2019， 176（14）： 2573-2592.

Walker SM， Westin BD， Deumens R， et al. Effects of intrathecal ketamine in the neonatal rat： evaluation of apoptosis and long-term functional outcome［J］. Anesthesiology， 2010， 113（1）： 147-159.

Truin M， Janssen SP， van Kleef M， et al. Successful pain relief in non-responders to spinal cord stimulation： the combined use of ketamine and spinal cord stimulation［J］. Eur J Pain， 2011， 15（10）： 1049 e1-1049. e9.

da Costa FLP， Pinto MCX， Santos DC， et al. Ketamine potentiates TRPV1 receptor signaling in the peripheral nociceptive pathways［J］. Biochem Pharmacol， 2020， 182： 114210.

Pham TH， Defaix C， Xu X， et al. Common neurotransmission recruited in （R， S）-ketamine and （2R， 6R）-hydroxynorketamine-induced sustained antidepressant-like effects［J］. Biol Psychiatry， 2018， 84（1）： e3-e6.

Russell FA， King R， Smillie SJ， et al. Calcitonin gene-related peptide： physiology and pathophysiology［J］. Physiol Rev， 2014， 94（4）： 1099-1142.

Rees TA， Hendrikse ER， Hay DL， et al. Beyond CGRP： the calcitonin peptide family as targets for migraine and pain［J］. Br J Pharmacol， 2022， 179（3）： 381-399.

Kang SA， Govindarajan R. Anti-calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies for neuropathic pain in patients with migraine headache［J］. Muscle Nerve， 2021， 63（4）： 563-567.

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