甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用

袁勋; 班莉; 田松麟; 朱秋连; 张贵平; 覃媛; 潘丽; 侯宁

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240515.003

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用

基础研究 | 更新时间：2024-06-05

- 甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用
- Hyperthyroidism Induces Ventricular Remodeling via Activating β-catenin/FoxO1 in Rat Cardiomyocytes
- 中山大学学报（医学科学版） 2024年45卷第3期页码：393-411
- 作者机构：
  
  1.广州医科大学药学院药理学教研室 // 广州医科大学分子靶标与临床药理学重点实验室,广东广州 511436
  2.广州医科大学附属第五医院,广东广州 510799
  3.广州卫生职业技术学院生理教研室, 广东广州 510450
- 作者简介：
  
  袁勋，第一作者，研究方向：心血管药理学，E-mail： xunyuan@gzhmu.edu.cn
  班莉，共同第一作者，研究方向：临床药理学，E-mail： 284868681@qq.com；侯宁，通信作者，教授，研究方向：心血管疾病发病机制与治疗，E-mail： houning@gzhmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  广东省自然科学基金(2023A1515010412);广东省普通高校特色创新项目(2020KTSCX293);广州卫生职业技术学院基础医学院潘丽名师工作室项目(MS202202)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240515.003
  中图分类号： R966
- 纸质出版日期：2024-05-20，
  
  收稿日期：2024-03-22，
  
  录用日期：2024-05-03
扫描看全文
袁勋,班莉,田松麟等.甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(03):393-411.

YUAN Xun,BAN Li,TIAN Songlin,et al.Hyperthyroidism Induces Ventricular Remodeling via Activating β-catenin/FoxO1 in Rat Cardiomyocytes[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(03):393-411.
袁勋,班莉,田松麟等.甲状腺功能亢进激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(03):393-411. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240515.003.

YUAN Xun,BAN Li,TIAN Songlin,et al.Hyperthyroidism Induces Ventricular Remodeling via Activating β-catenin/FoxO1 in Rat Cardiomyocytes[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(03):393-411. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240515.003.

摘要

目的

探究甲亢激活心肌细胞β-catenin/FoxO1诱导大鼠心室重构的作用和机制。

方法

通过甲状腺激素（T4 0.1 mg/kg/day；腹腔注射）连续给药30 d构建甲亢诱导心室重构大鼠体内模型。利用β-catenin抑制剂MSAB（14 mg/kg）同时给药30 d，通过Western-blot检测心肌肥厚主要标志物ANP以及β-catenin、FoxO1等蛋白的表达情况；免疫荧光检测β-catenin、FoxO1的核内外表达及分布情况。利用原代培养的乳鼠心肌细胞，使用甲状腺激素（T3 20 nmol/L）处理心肌细胞24 h构建体外甲亢诱导心肌细胞肥厚模型，利用β-cateninsiRNA（30 nmol/L）转染心肌细胞敲低β-catenin，Western-blot和免疫荧光检测抑制β-catenin对甲亢诱导乳鼠心肌细胞肥厚的影响。

结果

Wnt/β-catenin通路激活后β-catenin入核增多并于细胞核内的转录因子结合发挥转录调控作用。β-catenin在甲亢诱导的大鼠心室重构模型心肌细胞核内表达显著增加，而其经典下游转录因子TCF7l2表达无显著差异。我们的结果显示，MSAB抑制β-catenin明显改善甲亢诱导的大鼠心室重构。进一步研究表明甲亢诱导大鼠心肌肥厚过程中心肌细胞β-catenin/FoxO1表达明显增强，抑制心肌细胞β-catenin/FoxO1改善甲亢诱导大鼠心肌肥厚。

结论

甲亢性心肌肥厚心肌细胞β-catenin/FoxO1活化，抑制β-catenin/FoxO1改善甲状腺激素诱导的心肌细胞肥大。

Abstract

Objective

To explore how hyperthyroidism induces ventricular remodeling via activating β-catenin/FoxO1 in rat cardiomyocytes.

Methods

Hyperthyroidism-induced ventricular remodeling rat models were established by intraperitoneal injection of levothyroxine （T4） at 0.1 mg/kg for 30 days. β-catenin inhibitor MSAB （14 mg/kg） was administrated for 30 days. We used western blot to detect the expression of myocardial hypertrophy marker ANP， β-catenin and FoxO1； immunofluorescence to examine the expression and intracellular distribution of β-catenin and FoxO1. Hyperthyroidism-induced cardiomyocyte hypertrophy rat models were established by treatment of triiodothyronine （T3） into cultured primary neonatal rat cardiomyocytes for 24 hours. β-catenin siRNA （30 nmol/L） was used to down-regulate β-catenin expression in cardiomyocytes. Western blot and immunofluorescence were used to analyze the effects of β-catenin inhibition on the hyperthyroidism-induced cardiomyocyte hypertrophy.

Results

Following Wnt/β-catenin activation， β-catenin was found increased nuclear expression， to bind to the nuclear transcriptional factors and regulate the gene expression. β-catenin nuclear expression was significantly increased in the hyperthyroidism-induced ventricular remodeling rats， but no change was found in the expression of typical transcriptional factor TCF7l2. Our results revealed that inhibiting β-catenin by MSAB attenuated the hyperthyroidism-induced rat ventricular remodeling. Further analysis indicated that β-catenin/FoxO1 expression was significantly increased in hyperthyroidism-induced myocardial hypertrophy which could be attenuated by suppressing β-catenin/FoxO1 in cardiomyocytes.

Conclusions

β-catenin/FoxO1 is activated in hyperthyroidism-induced myocardial hypertrophy and β-catenin/FoxO1 inhibition attenuates hyperthyroidism-induced cardiomyocyte hypertrophy.

关键词

甲状腺功能亢进症心肌肥厚β-连环素叉头盒O1蛋白心肌细胞肥大MSAB甲状腺激素

Keywords

hyperthyroidismmyocardial hypertrophyβ-cateninFoxO1cardiomyocyte hypertrophyMSABthyroid hormone

references

Leger J， Carel JC. Diagnosis and management of hyperthyroidism from prenatal life to adolescence［J］. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2018， 32（4）： 373-386.

Lee SY， Pearce EN. Hyperthyroidism： a review［J］. JAMA， 2023， 330（15）： 1472-1483.

Shokri F， Zarei M， Komaki A， et al. Effect of diminazene on cardiac hypertrophy through mitophagy in rat models with hyperthyroidism induced by levothyroxine［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2023， 397（2）： 1151-1162.

Paschou SA， Bletsa E， Stampouloglou PK， et al. Thyroid disorders and cardiovascular manifestations： an update［J］. Endocrine， 2022， 75（3）： 672-683.

Barreto-Chaves MLM， Carrillo-Sepúlveda MA， Carneiro-Ramos MS， et al. The crosstalk between thyroid hormones and the renin–angiotensin system［J］. Vascul Pharmacol， 2010， 52（3-4）： 166-170.

郭云飞，杨迎，刘福，等. 心肌I_（K1）激动剂zacopride抗左甲状腺素致大鼠心室重构作用的研究［J］. 中国药理学通报， 2017， 33（05）： 641-646.

Guo YF， Yang Y， Liu F， et al. Effect of IK1 agonist zacopride on L-thyroxine-induced ventricular remodeling in rats［J］. Chin Pharmacol Bull， 2017， 33（05）： 641-646.

Liu J， Xiao Q， Xiao J， et al. Wnt/β-catenin signalling： function， biological mechanisms， and therapeutic opportunities［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）.

Ahn BY， Jeong MH， Pyun JH， et al. PRMT7 ablation in cardiomyocytes causes cardiac hypertrophy and fibrosis through β-catenin dysregulation［J］. Cell Mol Life Sci， 2022， 79（2）： 99.

Goto J， Otaki Y， Watanabe T， et al. HECT （Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminus）-Type Ubiquitin E3 Ligase ITCH Attenuates Cardiac Hypertrophy by Suppressing the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway［J］. Hypertension， 2020， 76（6）： 1868-1878.

Ni B， Sun M， Zhao J， et al. The role of β-catenin in cardiac diseases［J］. Front Pharmacol， 2023， 14： 1157043.

Hou N， Ye B， Li X， et al. Transcription Factor 7-like 2 Mediates Canonical Wnt/β-Catenin Signaling and c-Myc Upregulation in Heart Failure［J］. Circ Heart Fail， 2016， 9（6）： e003010. DOI： 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003010http://dx.doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003010

Beildeck ME， Gelmann EP， Byers SW. Cross-regulation of signaling pathways： an example of nuclear hormone receptors and the canonical Wnt pathway［J］. Exp Cell Res， 2010， 316（11）： 1763-1772.

Mulholland DJ， Dedhar S， Coetzee GA， et al. Interaction of nuclear receptors with the Wnt/beta-catenin/Tcf signaling axis： Wnt you like to know？［J］. Endocr Rev， 2005， 26（7）： 898-915.

Milanesi A， Lee JW， Kim NH， et al. Thyroid Hormone Receptor α Plays an Essential Role in Male Skeletal Muscle Myoblast Proliferation， Differentiation， and Response to Injury［J］. Endocrinology， 2016， 157（1）： 4-15.

Sirakov M， Kress E， Nadjar J， et al. Thyroid hormones and their nuclear receptors： new players in intestinal epithelium stem cell biology？［J］. Cell Mol Life Sci， 2014， 71（15）： 2897-2907.

Inestrosa NC， Varela-Nallar L. Wnt signalling in neuronal differentiation and development［J］. Cell Tissue Res， 2015， 359（1）： 215-223.

Krausova M， Korinek V. Wnt signaling in adult intestinal stem cells and cancer［J］. Cell Signal， 2014， 26（3）： 570-579.

Zhang CC， Li Y， Jiang CY， et al. O-GlcNAcylation mediates H2O2-induced apoptosis through regulation of STAT3 and FOXO1［J］. Acta Pharmacol Sin， 2024， 45（4）： 714-727.

Andrade J， Shi C， Costa ASH， et al. Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites［J］. Nat Cell Biol， 2021， 23（4）： 413-423.

Manolagas SC， Almeida M. Gone with the Wnts： beta-catenin， T-cell factor， forkhead box O， and oxidative stress in age-dependent diseases of bone， lipid， and glucose metabolism［J］. Mol Endocrinol， 2007， 21（11）： 2605-2614.

Jin T， George Fantus I， Sun J. Wnt and beyond Wnt： multiple mechanisms control the transcriptional property of beta-catenin［J］. Cell Signal， 2008， 20（10）： 1697-1704.

Almeida M. Unraveling the role of FoxOs in bone--insights from mouse models［J］. Bone， 2011， 49（3）： 319-327.

Ferdous A， Wang ZV， Luo Y， et al. FoxO1–Dio2 signaling axis governs cardiomyocyte thyroid hormone metabolism and hypertrophic growth［J］. Nat Commun， 2020， 11（1）： 2551.

Liu X， Yuan X， Liang G， et al. BRG1 protects the heart from acute myocardial infarction by reducing oxidative damage through the activation of the NRF2/HO1 signaling pathway［J］. Free Radic Biol Med， 2020， 160： 820-836.

Iyer LM， Nagarajan S， Woelfer M， et al. A context-specific cardiac beta-catenin and GATA4 interaction influences TCF7L2 occupancy and remodels chromatin driving disease progression in the adult heart［J］. Nucleic Acids Res， 2018， 46（6）： 2850-2867.

Carneiro-Ramos MS， Diniz GP， Nadu AP， et al. Blockage of angiotensin Ⅱ type 2 receptor prevents thyroxine-mediated cardiac hypertrophy by blocking Akt activation［J］. Basic Res Cardiol， 2010， 105（3）： 325-335.

Senger N， A CP， Marques BVD， et al. Angiotensin-（1-7） prevents T3-induced cardiomyocyte hypertrophy by upregulating FOXO3/SOD1/catalase and downregulating NF-kB［J］. J Cell Physiol， 2021， 236（4）： 3059-3072.

Essers MA， De Vries-Smits LM， Barker N， et al. Functional interaction between beta-catenin and FOXO in oxidative stress signaling［J］. Science， 2005， 308（5725）： 1181-1184.

Liu H， Fergusson MM， Wu JJ， et al. Wnt Signaling Regulates Hepatic Metabolism［J］. Sci Signal， 2011， 4（158）： ra6-ra6.

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

MicroRNA-99b-5p通过抑制成纤维细胞生长因子21表达促进心肌细胞肥大