不同病毒载量的乙型肝炎病毒在不同ALT状态下对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌的影响

高鹏; 刘才周; 朱陇东; 李俊峰; 于海涛; 姚立琼

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20241021.001

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

不同病毒载量的乙型肝炎病毒在不同ALT状态下对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌的影响

临床研究 | 更新时间：2024-11-08

- 不同病毒载量的乙型肝炎病毒在不同ALT状态下对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌的影响
- Effects of Hepatitis B Virus with Different Viral Loads at Dfferent ALT Levels on Proliferation， Cell Cycle and Cell Secretion of Hepatic Stellate Cells
- 中山大学学报（医学科学版） 2024年45卷第6期页码：1006-1016
- 作者机构：
  
  1.兰州大学第一医院医学检验中心，甘肃兰州，730000
  2.兰州大学第一医院传染科甘肃兰州，730000
- 作者简介：
  
  高鹏，第一作者，研究方向：乙肝的免疫机制，E-mail：gp863@163.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(81800528)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20241021.001
  中图分类号： R512.62
- 纸质出版日期：2024-11-20，
  
  收稿日期：2024-04-17，
  
  录用日期：2024-09-22
- 稿件说明：
移动端阅览
高鹏,刘才周,朱陇东等.不同病毒载量的乙型肝炎病毒在不同ALT状态下对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(06):1006-1016.

GAO Peng,LIU Caizhou,ZHU Longdong,et al.Effects of Hepatitis B Virus with Different Viral Loads at Dfferent ALT Levels on Proliferation， Cell Cycle and Cell Secretion of Hepatic Stellate Cells[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(06):1006-1016.
高鹏,刘才周,朱陇东等.不同病毒载量的乙型肝炎病毒在不同ALT状态下对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(06):1006-1016. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20241021.001.

GAO Peng,LIU Caizhou,ZHU Longdong,et al.Effects of Hepatitis B Virus with Different Viral Loads at Dfferent ALT Levels on Proliferation， Cell Cycle and Cell Secretion of Hepatic Stellate Cells[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(06):1006-1016. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20241021.001.

摘要

目的

临床上经常以ALT是否正常等因素将乙型肝炎感染者分为乙型肝炎携带者或乙型肝炎患者，并且以ALT ≥2UNL作为临床抗病毒治疗的适应症之一，但是目前尚缺乏足够的文献阐明其理论学依据，本文借助乙型肝炎病毒对肝星状细胞的影响对此进行探讨。

方法

分层随机选取不同ALT状态下不同病毒载量的慢性乙型肝炎的患者132例，作为干扰血清。经干扰血清干预HSC后，分别用MTT法检测HSC增殖，流式细胞仪检测HSC细胞周期， RT-PCR 和免疫印迹分别检测

TGF-β1、Smad3、 Smad7、α-SMA、collagen Ⅰ、collagen Ⅲ

mRNA 及蛋白的表达，同时对ALT ≥2UNL的慢性乙肝患者抗病毒治疗随访24周，对比分析治疗前后患者干扰血清对肝星状细胞的影响。

结果

在ALT正常状态下，不同病毒载量的乙型肝炎病毒对肝星状细胞增殖、细胞周期及细胞分泌无差别性影响。而在ALT异常状态下，特别是 ALT ≥2UNL组中，随着病毒载量的增加，HSC增殖加速，处于G0/G1期的明显减少，而处于S期，G2/M期的明显增多以及

TGF-β1、Smad3、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、α-SMA

mRNA及相应蛋白的表达明显增高，

Smad7

mRNA及蛋白明显减少，差异有统计学意义。与抗病毒治疗前相比抗病毒治疗后，干扰血清对肝星状细胞的影响明显减弱。

结论

本文揭示了在不同ALT状态下乙型肝炎病毒对HSC的差异性影响，并通过抗病毒治疗前后对比分析。补充说明了以ALT 为节点抗病毒治疗乙型肝炎病毒的细胞学理论基础。

Abstract

Objective

People infected with Hepatitis B are often divided into hepatitis B carriers and hepatitis B patients based on whether ALT is normal or not， and ALT ≥ 2UNL is one of the indications for clinical antiviral treatment， but no sufficient evidence to justify this. In order to explore the theoretical basis， the paper investigated the effects of hepatitis B virus（HBV） on hepatic stellate cells（HSCs）.

Methods

A total of 132 chronic hepatitis B patients with different viral loads and ALT levels were randomly selected as the study subjects. Of these patients， those with ALT≥2UNL were treated with antiviral therapy and followed up for 24 weeks. The effects of HBV on HSCs before and after the treatment were compared and analyzed. HSCs proliferation was detected by MTT method， HSCs cell cycle by flow cytometry， and expression of

TGF-β1， Smad3， Smad7， α-SMA， collagen I， collgen Ⅲ

mRNAs and corresponding proteins by RT-PCR and Western blotting， respect

ively.

Results

At the normal ALT level， HBV with different viral loads had no significant effect on the proliferation， cell cycle and cell secretion of the HSCs. At the abnormal ALT level， especially when ALT ≥ 2UNL， with the increase of virus loads， HSCs proliferation accelerated； cells in the G0 / G1 phase decreased significantly and cells in the S and G2 / M phases increased significantly； the expression of

TGF- β1， Smad3， α-SMA， collagen I， collgen Ⅲ

mRNAs and corresponding proteins increased significantly， but Smad7 mRNA and protein expression decreased significantly， the differences were statistically significant. HBV showed a significantly lower effect on HSCs after the antiviral therapy than before.

Conclusions

This paper reveals the differential effects of HBV on HSCs at different ALT levels and presents a comparative analysis of the effects before and after the antiviral therapy， which provides a theroretical basis for identifying the ALT level as an indication for HBV antiviral therapy.

关键词

乙型肝炎病毒病毒载量肝星状细胞细胞周期细胞增殖细胞分泌丙氨酸氨基转移酶

Keywords

hepatitis B virus（HBV）viral loadshepatic stellate cells（HSCs）cell proliferationcell cyclecell secretionALT

references

Wang FS， Fan JG， Zhang Z. The global burden of liver disease： the major impact of China［J］. Hepatology， 2014， 60（6）： 2099-2118.

Cooke GS， Andrieux-Meyer I. Accelerating the elimination of viral hepatitis： a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission ［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol ，2019， 4（2）：135-184.

Liu LZ， Sun J， Hou J，et al . Improvements in the management of chronic hepatitis B virus infection ［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol ，2018， 12（11）：1153-1166.

Liu J， Liang W， Jing W， et al. Countdown to 2030： eliminating hepatitis B disease［J］. Chin Bull World Health Organ， 2019， 97（3）：230-238.

Seto WK， Lo YR， Pawlotsky JM， et al . Chronic hepatitis B virus infection［J］. Lancet ，2018， 39（10）：2313-2324.

Sarin SK， Kumar M. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B： a 2015 update ［J］. Hepatol Int，2016 ，10（1）：1-98.

时克，张群，黄云义，等. 抗肝纤维化治疗对乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的影响［J］. 中华肝脏病杂志，2021，29：（7）：685-689.

Shi K，Zhang Q，Huang YY，et al.Effects of anti-liver fibrosis treatment on the occurrence of liver cancer in patients with hepatitis B-related liver cirrhosis［J］.Chin J Hepatol，2021，29：（7）：685-689.

Chen HY， Chen ZX， Huang RF. Hepatitis B virus X protein activates human hepatic stellate cells through upregulating TGFbeta1［J］. Genet Mol Res， 2014 ，13（4）：8645-8656.

Feng G， Zhang JY， Zeng QL. Interleukin-21 mediates hepatitis B virus-associated liver cirrhosis by activating hepatic stellate cells［J］. Hepatol Res ，2014， 44（10）：， 198-205.

Zan Y， Zhang Y， Tien P. Hepatitis B virus e antigen induces activation of rat hepatic stellate cells ［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2013， 435（3）：391-396.

Ferrari C. HBV and the immune response ［J］. Liver Int ，2015， 35（8）：121-128.

Wu J， Han M， Li J， et al. Immunopathogenesis of HBV Infection［J］. Adv Exp Med Biol，2020， 1179（33）：71-107.

Ginzberg D， Wong RJ， Gish R. Global HBV burden： guesstimates and facts ［J］. Hepatol Int， 2018 ，12（4）： 315-329.

Shouval D， Shibolet O. Immunosuppression and HBV reactivation ［J］. Semin Liver Dis，2013， 33（2）： 67-77.

朱亭亭，李正鑫，袁杰，等. 慢性肝病不同肝纤维化阶段的肝脏体积及其病理变化特点［J］. 中华肝脏病杂志，2024，32：（6）：517-524.

Zhu TT，Li ZX，Yuan J，et al.Characteristics of liver volume and pathological changes with different stages of liver fibrosis in chronic liver disease［J］.Chin J Hepatol，2024，32：（6）：517-524.

Boeijen LL， Hoogeveen RC， Boonstra A， et al. Hepatitis B virus infection and the immune response： The big questions ［J］ . Best Pract Res Clin Gastroenterol， 2017， 31（3）：265-272

Tseng TC， Kao JH . Treating Immune-tolerant Hepatitis B ［J］. Viral Hepat ，2015 ，22（2）：77-84.

Rehermann B， Thimme R. Insights from antiviral therapy into immune responses to hepatitis B and C virus infection ［J］. Gastroenterology ，2019 ，156（2）： 369-383.

Shi J， Zhao J， Zhang X， et al. Activated hepatic stellate cells impair NK cell anti-fibrosis capacity through a TGF-beta-dependent emperipolesis in HBV cirrhotic patients［J］. Sci Rep ，2017， 22（7）： 523-535.

Yu G， Mu H， Zhou H，et al. MicroRNA-361 suppresses the biological processes of hepatic stellate cells in HBV-relative hepatic fibrosis by NF-kappaB p65 ［J］. Cells Dev ，2021 ，67（18）： 3711-382.

Bai Q， An J， Wu X， et al. HBV promotes the proliferation of hepatic stellate cells via the PDGF-B/PDGFR-beta signaling pathway in vitro ［J］. Int J Mol Med ，2012 ，30（6）： 43-50.

Liu X， Tu Y， Deng X，et al. The S protein of hepatitis B virus promotes collagen type I expression in hepatic stellate cells by virtue of hepatocytes［J］. Biomed Rep ，2014 ，2（1）：97-100.

Chang KM， Liu M. Chronic hepatitis B： immune pathogenesis and emerging immunotherapeutics［J］. Curr Opin Pharmacol ，2016， 21（6）： 93-105.

Godbert B， Petitpain N， Lopez A. Hepatitis B reactivation and immune check point inhibitors ［J］. Dig Liver Dis，2021 ，53（4）：452-455.

Mazzaro C， Adinolfi LE. Extrahepatic manifestations of chronic HBV infection and the role of antiviral therapy ［J］. J Clin Med，2022 ，11（21）：247 -258.

Gogoi D， Borkakoty B， Biswas D， et al. Activation and exhaustion of adaptive immune cells in hepatitis B infection ［J］. Viral Immunol， 2015 ，28（7）： 348-353.

Vyas AK， Lslam M， Garg G. Humoral immune responses and hepatitis B infection ［J］. Dig Dis， 2021， 39（5）： 516-525.

Lee HW， Chan HL. Unresolved issues of immune tolerance in chronic hepatitis B［J］. J Gastroenterol， 2020 ，55（4）：383-389.

Vyas AK， Jindal A， Hissar S. Immune balance in hepatitis B infection： present and future therapies ［J］. Scand J Immunol ，2017， 86（1）：4-14.

Zhang YY， Hu KQ. Rethinking the pathogenesis of hepatitis B virus（HBV） infection ［J］. J Med Virol， 2015 ，87（12）：1989-1999.

Kuipery A， Gehring AJ， Isogawa M. Mechanisms of HBV immune evasion ［J］. Antiviral Res， 2020， 179（21）：816-825 .

Pierra Rouviere C， Dousson CB， Tavis JE. HBV replication inhibitors［J］. Antiviral Res ，2020 ，181（33）： 565-572.

You J， Zhuang L， Zhang YF . Peripheral T-lymphocyte subpopulations in different clinical stages of chronic HBV infection correlate with HBV load［J］. World J Gastroenterol， 2009， 85（27）： 82-93.

Gao P， Luo Y， Chen L，et al . The effect of hepatitis B virus on T lymphocyte and its subsets in chronic hepatitis B patients in different ALT stages： a new concept ALT in HBV infection ［J］. Int Immunopharmacol，2021，105（12）：301-312

Tan L， Wu ZQ， Zhao C. A perspective of the relationship of serum HBV DNA and HBsAg apportioned by the same hepatic parenchyma cell volume with inflammation in the natural history of chronic hepatitis B ［J］. Ann Palliat Med， 2021 ，10（2）： 1388-1395.

Wu JF， Chang MH. Natural history of chronic hepatitis B virus infection from infancy to adult life - the mechanism of inflammation triggering and long-term impacts ［J］. J Biomed Sci， 2015， 18（10）， 312-321.

Stănculeţ N， Grigoraş A， Avădanei R. Relationship between Kuppfer cells， inflammation， and fibrosis in chronic hepatitis B and C［J］. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2013 ，117（4）：880-889.

Mou H， Wu S， Zhao G， et al. Changes of Th17/Treg ratio in the transition of chronic hepatitis B to liver cirrhosis and correlations with liver function and inflammation ［J］. Exp Ther Med， 2019， 17（4）： 2963-2968.

Martín-Vílchez S， Sanz-Cameno P. The hepatitis B virus X protein induces paracrine activation of human hepatic stellate cells［J］. Hepatology ，2008， 47（6）：1872-1883.

Chu CM， Shyu WC， Liaw YF. Comparative studies on expression of alpha-smooth muscle actin in hepatic stellate cells in chronic hepatitis B and C ［J］. Dig Dis Sci， 2008， 53（5）：1364-1369.

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

暂无数据