曹毛毛 ， 李贺 ， 孙殿钦 ， 等 . 全球肝癌2020年流行病学现状 ［J］. 中华肿瘤防治杂志 ， 2022 ， 29 （ 5 ）： 322 - 328 .

Cao MM ， Li H ， Sun DQ ， et al . global epidemiology of liver cancer in 2020 ［J］. Chin J Cancer Prev Treat ， 2022 ， 29 （ 5 ）： 322 - 328 .

Chen C ， Wang G . Mechanisms of hepatocellular carcinoma and challenges and opportunities for molecular targeted therapy ［J］. World J Hepatol ， 2015 ， 7 （ 15 ）： 1964 - 1970 .

Chen J ， Gingold JA ， Su X . Immunomodulatory TGF-β signaling in hepatocellular carcinoma ［J］. Trends Mol Med ， 2019 ， 25 （ 11 ）： 1010 - 1023 .

Leitinger B . Discoidin domain receptor functions in physiological and pathological conditions ［J］. Int Rev Cell Mol Biol ， 2014 ， 310 ： 39 - 87 .

Roehlen N ， Muller M ， Nehme Z ， et al . Treatment of HCC with claudin-1-specific antibodies suppresses carcinogenic signaling and reprograms the tumor microenvironment ［J］. J Hepatol ， 2023 ， 78 （ 2 ）： 343 - 355 .

Bader JE ， Voss K ， Rathmell JC . Targeting metabolism to improve the tumor microenvironment for cancer immunotherapy ［J］. Mol Cell ， 2020 ， 78 （ 6 ）： 1019 - 1033 .

Wu D ， Zhang C ， Liao G ， et al . Targeting uridine-cytidine kinase 2 induced cell cycle arrest through dual mechanism and could improve the immune response of hepatocellular carcinoma ［J］. Cell Mol Biol Lett ， 2022 ， 27 （ 1 ）： 105 .

Kaseb AO ， Haque A ， Vishwamitra D ， et al . Blockade of growth hormone receptor signaling by using pegvisomant： a functional therapeutic strategy in hepatocellular carcinoma ［J］. Front Oncol ， 2022 ， 12 ： 986305 .

Donato R ， Cannon BR ， Sorci G ， et al . Functions of S100 proteins ［J］. Curr Mol Med ， 2013 ， 13 （ 1 ）： 24 - 57 .

Llovet JM ， Ricci S ， Mazzaferro V ， et al . Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma ［J］. N Engl J Med ， 2008 ， 359 （ 4 ）： 378 - 390 .

Tang W ， Chen Z ， Zhang W ， et al . The mechanisms of sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma： theoretical basis and therapeutic aspects ［J］. Signal Transduct Target Ther ， 2020 ， 5 （ 1 ）： 87 .

Colagrande S ， Regini F ， Taliani GG ， et al . Advanced hepatocellular carcinoma and sorafenib： diagnosis， indications， clinical and radiological follow-up ［J］. World J Hepatol ， 2015 ， 7 （ 8 ）： 1041 - 1053 .

Kudo M ， Finn RS ， Qin S ， et al . Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma： A randomised phase 3 non-inferiority trial ［J］. Lancet ， 2018 ， 391 （ 10126 ）： 1163 - 1173 .

Choi NR ， Kim JY ， Hong JH ， et al . Comparison of the outcomes between sorafenib and lenvatinib as the first-line systemic treatment for HBV-associated hepatocellular carcinoma： a propensity score matching analysis ［J］. BMC Gastroenterol ， 2022 ， 22 （ 1 ）： 135 .

Luo J ， Gao B ， Lin Z ， et al . Efficacy and safety of lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma： a meta-analysis ［J］. Front Oncol ， 2022 ， 12 ： 1010726 .

Zhao Z ， Zhang D ， Wu F ， et al . Sophoridine suppresses lenvatinib-resistant hepatocellular carcinoma growth by inhibiting RAS/MEK/ERK axis via decreasing VEGFR2 expression ［J］. J Cell Mol Med ， 2021 ， 25 （ 1 ）： 549 - 560 .

Lu Y ， Shen H ， Huang W ， et al . Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in hepatocellular carcinoma with lenvatinib resistance ［J］. Cell Death Discov ， 2021 ， 7 （ 1 ）： 359 .

Qin S ， Bi F ， Gu S ， et al . Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma： a randomized， open-label， parallel-controlled phase Ⅱ-Ⅲ trial ［J］. J Clin Oncol ， 2021 ， 39 （ 27 ）： 3002 - 3011 .

Qin S ， Li Q ， Gu S ， et al . Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma （AHELP）： a multicentre， double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 3 trial ［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol ， 2021 ， 6 （ 7 ）： 559 - 568 .

Zheng Z ， Liu Z ， Zhang H ， et al . Efficacy and safety of apatinib in advanced hepatocellular carcinoma： a multicenter real world retrospective study ［J］. Front Pharmacol ， 2022 ， 13 ： 894016 .

Cerrito L ， Ponziani FR ， Garcovich M ， et al . Regorafenib： a promising treatment for hepatocellular carcinoma ［J］. Expert Opin Pharmaco ， 2018 ， 19 （ 17 ）： 1941 - 1948 .

Bruix J ， Qin S ， Merle P ， et al . Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （RESORCE）： a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial ［J］. Lancet ， 2017 ， 389 （ 10064 ）： 56 - 66 .

Finn RS ， Merle P ， Granito A ， et al . Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC： Additional analyses from the phase Ⅲ RESORCE trial ［J］. J Hepatol ， 2018 ， 69 （ 2 ）： 353 - 358 .

Xu JM ， Wang Y ， Chen YL ， et al . Sulfatinib， a novel kinase inhibitor， in patients with advanced solid tumors： Results from a phase I study ［J］. Oncotarget ， 2017 ， 8 （ 26 ）： 42076 - 42086 .

Syed YY . Surufatinib： first approval ［J］. Drugs ， 2021 ， 81 （ 6 ）： 727 - 732 .

Zhu AX ， Abrams TA ， Miksad R ， et al . Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Cancer Am Cancer Soc ， 2011 ， 117 （ 22 ）： 5094 - 5102 .

Xie Z ， Wang J ， Liu M ， et al . CC-223 blocks mTORC1/C2 activation and inhibits human hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo ［J］. PLoS One ， 2017 ， 12 （ 3 ）： e173252 .

Abou-Alfa GK ， Meyer T ， Cheng AL ， et al . Cabozantinib in patients with advanced and pogressing hepatocellular carcinoma ［J］. N Engl J Med ， 2018 ， 379 （ 1 ）： 54 - 63 .

Rimassa L ， Abbadessa G ， Personeni N ， et al . Tumor and circulating biomarkers in patients with second-line hepatocellular carcinoma from the randomized phase Ⅱ study with tivantinib ［J］. Oncotarget ， 2016 ， 7 （ 45 ）： 72622 - 72633 .

Chau I ， Peck-Radosavljevic M ， Borg C ， et al . Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib： Patient-focused outcome results from the randomised phase Ⅲ REACH study ［J］. Eur J Cancer ， 2017 ， 81 ： 17 - 25 .

Kim RD ， Sarker D ， Meyer T ， et al . First-in-Human phase I study of fisogatinib （BLU-554） validates aberrant FGF19 signaling as a driver event in hepatocellular carcinoma ［J］. Cancer Discov ， 2019 ， 9 （ 12 ）： 1696 - 1707 .

Herbertz S ， Sawyer JS ， Stauber AJ ， et al . Clinical development of galunisertib （LY2157299 monohydrate）， a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta signaling pathway ［J］. Drug Des Devel Ther ， 2015 ， 9 ： 4479 - 4499 .

Gedaly R ， Galuppo R ， Daily MF ， et al . Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in liver cancer stem cells and hepatocellular carcinoma cell lines with FH535 ［J］. PLoS One ， 2014 ， 9 （ 6 ）： e99272 .

Dietrich P ， Koch A ， Fritz V ， et al . Wild type kirsten rat sarcoma is a novel microRNA-622-regulated therapeutic target for hepatocellular carcinoma and contributes to sorafenib resistance ［J］. Gut ， 2018 ， 67 （ 7 ）： 1328 - 1341 .

Zhou W ， Lou W ， Chen J ， et al . AG-1024 sensitizes sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells to sorafenib via enhancing G1/S arrest ［J］. Onco Targets Ther ， 2021 ， 14 ： 1049 - 1059 .

Ou DL ， Lee BS ， Chang YC ， et al . Potentiating the efficacy of molecular targeted therapy for hepatocellular carcinoma by inhibiting the insulin-like growth factor pathway ［J］. PLoS One ， 2013 ， 8 （ 6 ）： e66589 .

Lai YL ， Wang KH ， Hsieh HP ， et al . Novel FLT3/AURK multikinase inhibitor is efficacious against sorafenib-refractory and sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma ［J］. J Biomed Scin ， 2022 ， 29 （ 1 ）： 5 .

Kuzuya T ， Ishigami M ， Ito T ， et al . Clinical characteristics and outcomes of candidates for second-line therapy， including regorafenib and ramucirumab， for advanced hepatocellular carcinoma after sorafenib treatment ［J］. Hepatol Res ， 2019 ， 49 （ 9 ）： 1054 - 1065 .

Shigeta K ， Datta M ， Hato T ， et al . Dual programmed death receptor-1 and vascular endothelial growth factor receptor-2 blockade promotes vascular normalization and enhances antitumor immune responses in hepatocellular carcinoma ［J］. Hepatology ， 2020 ， 71 （ 4 ）： 1247 - 1261 .

Cheng AL ， Qin S ， Ikeda M ， et al . Updated efficacy and safety data from IMbrave150： Atezolizumab plus bevacizumab vs. Sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma ［J］. J Hepatol ， 2022 ， 76 （ 4 ）： 862 - 873 .

Ren Z ， Xu J ， Bai Y ， et al . Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar （IBI305） versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma （ORIENT-32）： a randomised， open-label， phase 2-3 study ［J］. Lancet Oncol ， 2021 ， 22 （ 7 ）： 977 - 990 .

姜楠 ， 黄金涛 ， 聂宏 ， 等 . Tace联合靶向免疫药物治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 ［J］. 介入放射学杂志 ， 2023 ， 32 （ 5 ）： 441 - 445 .

Jiang N ， Huang JT ， Nie H ， et al . The efficacy and safety of transarterial chemoembolization combined with targeted drugs and immune drugs for advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Interv Radiol ， 2023 ， 32 （ 5 ）： 441 - 445 .

Kudo M ， Ueshima K ， Ikeda M ， et al . Randomised， multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation （TACE） plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma： TACTICS trial ［J］. Gut ， 2020 ， 69 （ 8 ）： 1492 - 1501 .

Kawamura Y ， Kobayashi M ， Shindoh J ， et al . Lenvatinib-Transarterial chemoembolization sequential therapy as an effective treatment at progression during lenvatinib therapy for advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Liver Cancer ， 2020 ， 9 （ 6 ）： 756 - 770 .

Han Y ， Cao G ， Sun B ， et al . Regorafenib combined with transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma： a real-world study ［J］. BMC Gastroenterol ， 2021 ， 21 （ 1 ）： 393 .

Yan SY ， Zhang Y ， Sun C ， et al . The clinical effect and relevant mechanism of combined sorafenib and radiofrequency ablation in the treatment of early small hepatocellular carcinoma ［J］. Oncol Lett ， 2016 ， 12 （ 2 ）： 951 - 955 .

Feng X ， Xu R ， Du X ， et al . Combination therapy with sorafenib and radiofrequency ablation for BCLC Stage 0-B1 hepatocellular carcinoma： a multicenter retrospective cohort study ［J］. Am J Gastroenterol ， 2014 ， 109 （ 12 ）： 1891 - 1899 .

Long Y ， Song X ， Guan Y ， et al . Sorafenib plus hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone for advanced hepatocellular carcinoma： a systematic review and meta-analysis ［J］. J Gastroen Hepatol. ， 2023 ， 38 （ 4 ）： 486 - 495 .

Chen LC ， Lin HY ， Hung SK ， et al . Role of modern radiotherapy in managing patients with hepatocellular carcinoma ［J］. World J Gastroenterol ， 2021 ， 27 （ 20 ）： 2434 - 2457 .

Ricke J ， Schinner R ， Seidensticker M ， et al . Liver function after combined selective internal radiation therapy or sorafenib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma ［J］. J Hepatol ， 2021 ， 75 （ 6 ）： 1387 - 1396 .

Wada Y ， Takami Y ， Matsushima H ， et al . The safety and efficacy of combination therapy of sorafenib and radiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma： a retrospective study ［J］. Intern Med ， 2018 ， 57 （ 10 ）： 1345 - 1353 .

申宏 ， 马佳乐 ， 赵智圆 ， 等 . 中医药干预相关信号通路防治肝癌研究进展 ［J］. 国际中医中药杂志 ， 2021 ， 43 （ 1 ）： 93 - 97 .

Shen H ， Ma JL ， Zhao ZY ， et al . Research progress on the prevention and treatment of liver cancer intervened by Traditional Chinese Medicine on related signaling pathway ［J］. Int J Tradit Chin Med ， 2021 ， 43 （ 1 ）： 93 - 97 .

张庆辉 ， 梁艳华 . 槐耳颗粒联合索拉非尼对原发性肝癌术后复发患者的临床疗效研究 ［J］. 实用癌症杂志 ， 2019 ， 34 （ 9 ）： 1560 - 1562 .

Zhang QH ， Liang YH . Clinical efficacy of huaier granule combined with sorafenib on patients with recurrence of primary liver cancer ［J］. The Pract J Cancer ， 2019 ， 34 （ 9 ）： 1560 - 1562 .

李振 ， 王科 ， 王凯强 ， 等 . 中药介导线粒体防治肝癌的研究进展 ［J］. 中草药 ， 2022 ， 53 （ 2 ）： 575 - 589 .

Li Z ， Wang K ， Wang KQ ， et al . Research progress on mitochondrial prevention and treatment of liver cancer mediated by traditional Chinese medicine ［J］. Chin Tradit Herb Drugs ， 2022 ， 53 （ 2 ）： 575 - 589 .

王倩倩 ， 邱华 ， 朱玟霜 ， 等 . 中医药联合靶向药物治疗原发性肝癌研究进展 ［J］. 医学理论与实践 ， 2023 ， 36 （ 14 ）： 2374 - 2377 .

Wang QQ ， Qiu H ， Zhu MS ， et al . Advances in the study of Chinese medicine combined targeted drugs for primary liver cancer ［J］. The J Med Theory Practice ， 2023 ， 36 （ 14 ）： 2374 - 2377 .